การทำ minimum inhibitory concentration ม ก ว ธ

[CME] เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics

เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics

อ.นพ.นพดล วัชระชัยสุรพล

ภาควิชาเภสัชวิทยา และศูนย์เชี่ยวชาญเฉพาะทางด้านวิจัยโรคติดเชื้อเด็กและวัคซีน

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

ยาปฏิชีวนะเป็นยาที่ใช้บ่อยที่สุดชนิดหนึ่งทางเวชปฏิบัติสำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วยเด็ก ปัญหาเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่พบมากขึ้นทำให้การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเป็นไปอย่างยากลำบาก ปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญประการหนึ่งที่ทำให้เชื้อแบคทีเรียดื้อยาคือการสั่งยาปฏิชีวนะที่ไม่เหมาะสม เช่น ใช้ยาโดยไม่มีข้อบ่งชี้ของการติดเชื้อแบคทีเรีย สั่งยาด้วย regimen (dose, interval, duration) ที่ไม่เหมาะสม เป็นต้น การมีความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะเป็นอย่างดีจะทำให้สามารถสั่งยาด้วยregimen ที่เหมาะสมมากยิ่งขึ้น

เภสัชจลนศาสตร์ (

pharmacokinetics, PK) และความสำคัญทางคลินิก1

เภสัชจลนศาสตร์เป็นกระบวนการที่ร่างกายกระทำต่อยาเมื่อยาเข้าสู่ร่างกาย ประกอบด้วย 4 ขั้นตอน ได้แก่

1. การดูดซึมยา (absorption) การบริหารยาที่ไม่ผ่านเข้าทางหลอดเลือดโดยตรง เช่น รับประทาน ฉีดเข้ากล้าม ร่างกายต้องดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อไปออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งที่ติดเชื้อ ปัจจัยที่กระทบต่อการดูดซึมยาอาจทำให้ผลการรักษาไม่ดี

ตัวอย่างที่ 1

การรักษา methicillin-susceptible S. aureus (MSSA)lymphadenitis ในเด็กทารก แม้ว่ายาหลักในการรักษา MSSAคือยา dicloxacillin แต่ยาดังกล่าวดูดซึมได้ร้อยละ 35-76 เฉพาะเมื่อท้องว่าง ในขณะที่เด็กทารกต้องรับประทานนมทุก 2 – 3 ชั่วโมง ดังนั้นการเลือกยา cephalexin ที่ดูดซึมได้ถึงร้อยละ90 และอาหารไม่มีผลรบกวนการดูดซึมน่าจะให้ผลการรักษาที่ดีกว่า

2. การกระจายยา (distribution) เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด ยาจะกระจายไปสู่บริเวณที่มีการติดเชื้อเพื่อออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อ หากยาใดกระจายไปสู่ตำแหน่งที่มีการติดเชื้อได้ไม่ดีจะไม่สามารถทำให้การรักษาสำเร็จได้ แม้ผลความไวในหลอดทดลองจะรายงานว่าไวก็ตาม และยาที่ออกฤทธิ์กว้างกว่าไม่จำเป็นต้องดีกว่าเสมอไป

ตัวอย่างที่ 2

ระดับยาที่กระจายไปใน pleural fluid ของยา ceftriaxone สูงถึง 42 มคก./มล.2 ขณะที่ยา meropenem มีระดับยาเพียง 3.8 มคก./มล.3 ดังนั้นการรักษา empyema สาเหตุจากเชื้อที่ไวต่อยากลุ่ม third generation cephalosporins จึงไม่ควรใช้ยา meropenem

3. การเมแทบอลิซึมยา (metabolism) ยาปฏิชีวนะบางชนิดเมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเกิดกระบวนการเมแทบอลิซึมเป็นสารที่ออกฤทธิ์หรือหมดฤทธิ์ก็ได้ ยาบางกลุ่มเช่น macrolides ยับยั้ง cytochrome P450 ในการทำลายยาอื่น จึงต้องระมัดระวังการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา (drug interaction)

ตัวอย่างที่ 3

ยา daptomycin ที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกรัมบวกดื้อยา ใช้รักษาโรคปอดอักเสบได้ไม่ดีเนื่องจากยาถูกสารลดแรงตึงผิวภายในปอดทำลาย

4. การกำจัดยา (excretion) เป็นกระบวนการเพื่อกำจัดยาออกจากร่างกาย ขึ้นกับคุณสมบัติของยาแต่ละชนิดว่าถูกกำจัดออกทางใด

ตัวอย่างที่ 4

การรักษาปอดอักเสบชุมชนในผู้ป่วยไตวาย หากใช้ยา cefotaxime ต้องมีการปรับขนาดยาลงเนื่องจากยา cefotaxime ขับออกทางไตเป็นหลัก แต่หากใช้ยา ceftriaxone ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา

เภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics, PD) และความสำคัญทางคลินิก1

เภสัชพลศาสตร์โดยทั่วไปหมายถึงกระบวนการที่ยามีผลต่อสรีรวิทยาของร่างกาย แต่เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะมีความหมายแตกต่างจากยากลุ่มอื่นๆ เนื่องจากหมายถึงกระบวนการที่หวังผลให้ยาออกฤทธิ์ต่อเชื้อแบคทีเรียเมื่อยาไปถึงบริเวณที่มีการติดเชื้อ เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะอาจแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มหลัก ได้แก่

1. Time-dependent antibiotics เช่น ยากลุ่ม beta-lactams, lincosamides, macrolides ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับระยะเวลาที่ระดับยาในรูปอิสระอยู่เหนือต่อminimum inhibitory concentration (MIC) ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ 50 จากรูปที่ 1 A ต่อ B มากกว่าร้อยละ 50 เป็นค่า PK/PD พารามิเตอร์ที่ต้องการ

รูปที่ 1 concentration-time curve และค่าพารามิเตอร์ที่สำคัญทางเภสัชพลศาสตร์

ตัวอย่างที่ 5

การรักษา Streptococcal pharyngotonsillitis สามารถให้ยา amoxicillin ขนาด 50 มก./กก./วัน (สูงสุด 1 กรัมต่อวัน) โดยให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว4 แม้ว่ายาดังกล่าวจะเป็นยากลุ่มtime-dependent ทั้งนี้เนื่องจากค่า MICของเชื้อ S. pyogenes ต่อยา amoxicillin มีค่าต่ำมาก (≤ 0.25 มคก./มล.) ระดับยา amoxicillin ในพลาสมาที่ 12 ชั่วโมง (ร้อยละ 50 ของ intervalเมื่อให้ยาวันละครั้ง) หลังรับประทานยายังคงสูงกว่า MIC ของเชื้อ (รูปที่ 2)

ตัวอย่างที่ 6

การรักษาเชื้อกรัมลบดื้อยา meropenem ที่มีค่า MIC ไม่เกิน 8 มคก./มล. สามารถทำได้โดยการเพิ่มขนาดยาและยืดระยะเวลาการหยดยาเข้าทางหลอดเลือดดำจาก 30 นาทีเป็น 2 – 4 ชั่วโมง จะทำให้ระดับยาอยู่เหนือต่อ MICของเชื้อได้นานขึ้น มีโอกาสสูงขึ้นที่ fT>MIC จะมากกว่าร้อยละ 50 (รูปที่ 3)

รูปที่ 2 Concentration-time curve ของยา amoxicillin ในพลาสมาหลังจากให้ยาamoxicillin รับประทาน 1000 มก.5

รูปที่ 3 ความน่าจะเป็นของระยะเวลาที่ระดับยาmeropenemในรูปอิสระอยู่เหนือต่อ minimum inhibitory concentration (MIC) ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ 506 ตัวอย่างเช่น เมื่อ MIC เท่ากับ 4 มคก./มล. การให้ยา meropenem ขนาด 40 มก./กก./ครั้ง หยดเข้าหลอดเลือดนาน 4 ชม. ให้ทุก 8 ชม. (วงกลมสีแดง) มีโอกาสที่ fT>MIC อย่างน้อยร้อยละ 50 สูงถึงร้อยละ 90 ของผู้ป่วยเด็กที่ได้รับยาด้วยวิธีนี้

2. Concentration-dependent antibiotics เช่น ยากลุ่ม aminoglycosides, fluoroquinolones, polymyxins ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับ Cmax ในแต่ละช่วงของการให้ยา (drug interval) ที่อยู่เหนือต่อ MIC (Cmax/MIC) โดยทั่วไปค่า Cmax/MIC (จากรูปที่ 1 คือ C/D) ที่ต้องการคืออย่างน้อย10-12 เท่า เมื่อระดับยาลดต่ำลงกว่า MICพบว่ายายังคงออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อต่อไป เรียกคุณสมบัตินี้ว่า postantibiotic effect (PAE) ยาที่ออกฤทธิ์แบบ concentration-dependent มักมีค่า PAE ที่ยาว ทำให้เหมาะแก่การให้ยาขนาดสูงและช่วงของการให้ยาที่ยาวนานขึ้น (extended interval)

ตัวอย่างที่

7

การเปลี่ยนวิธีบริหารยา amikacin ทางหลอดเลือดดำจากเดิมแบ่งให้วันละ 2-3 ครั้งเป็นการให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว ทำให้ Cmax เพิ่มสูงขึ้นและลดจำนวนครั้งในการบริหารยาต่อวันโดยให้ประสิทธิภาพในการรักษาและอาการข้างเคียงที่ไม่แตกต่างกัน7

สรุป

ความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เป็นสิ่งสำคัญที่ทำให้กุมารแพทย์เข้าใจถึงวิธีการเลือกชนิดยาปฏิชีวนะที่เหมาะกับโรค เลือกขนาดยาและการบริหารยาที่เหมาะสม นอกจากนี้ยังสามารถใช้หลักการดังกล่าวเพื่อปรับเปลี่ยนวิธีการให้ยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย รวมไปถึงสามารถพลิกแพลงการให้ยาเพื่อนำยาที่เชื้อดื้อยากลับมาใช้ใหม่ในสถานการณ์ที่แทบไม่มียาปฏิชีวนะตัวใหม่ในปัจจุบัน

เอกสารอ้างอิง

1. นพดล วัชระชัยสุรพล. Antibiotics in the era of drug-resistant organisms. ใน: วรรษมน จันทรเบญจกุล, สุวพร อนุกูลเรืองกิตติ์, ธันยวีร์ ภูธนกิจ, ชิษณุ พันธุ์เจริญ, บรรณาธิการ. Drug-Resistant Organisms in Pediatrics: Diagnosis and Treatment. กรุงเทพฯ: แอคทีฟพริ้นท์, 2562:191-216.

2. Teixeira LR, Sasse SA, Villarino MA, Nguyen T, Mulligan ME, Light RW. Antibiotic levels in empyemic pleural fluid. Chest. 2000; 117:1734-9.

3. Niwa T, Nakamura A, Kato T, Kutsuna T, Katou K, Morita H, et al. Pharmacokinetic study of pleural fluid penetration of carbapenem antibiotic agents in chemical pleurisy. Respir Med. 2006; 100:324-31.

4. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012; 55:e86-102.

5. Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, Virdis A, Massimetti G, Gori G, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68:34-42.

6. Ohata Y, Tomita Y, Nakayama M, Kozuki T, Sunakawa K, Tanigawara Y. Optimal dosage regimen of meropenem for pediatric patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 26:523-31.

7. Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa DV, Ioannidis JP. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics. 2004;114:e111-8.

คำถามCME

1. ผู้ป่วย septic shock มีภาวะpoor tissue perfusion ควรได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำมากกว่าฉีดเข้ากล้ามเพราะเหตุใดมากที่สุด

1. ให้ยาได้ปริมาณมากกว่า

2. ถูกขับออกจากร่างกายช้ากว่า

3. ไม่ต้องผ่านกระบวนการดูดซึม

4. ยาคงอยู่ในกระแสเลือดนานกว่า

5. ถูกเมแทบอลิซึมเป็น active form มากกว่า

2. หากผู้ป่วยได้รับยาปฏิชีวนะ X ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำเพื่อรักษา UTI ผลเพาะเชื้อพบว่าเชื้อintermediate resistant ต่อยา X แต่ผู้ป่วยอาการทางคลินิกดีขึ้นแล้ว เก็บปัสสาวะเพาะเชื้อซ้ำไม่พบเชื้อแล้ว ปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ข้อใดเป็นไปได้มากที่สุดที่ทำให้การรักษาสำเร็จ